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    11选5任3必中计算方法:最强烷化免疫抑制剂――环磷酰胺

    来源:山西11选五任三遗漏 点击数: 发布时间:2011年04月02日
      温馨提示: 环磷酰胺是最强的烷化剂类免疫抑制剂,作用强而持久,临床上多用在移植与治疗免疫性疾病方面。研究发现,环磷酰胺对免疫系统的影响与其剂量有关,剂量的大小决定着环磷酰胺的用途——免疫抑制剂或免疫增强剂。

    山西11选五任三遗漏 www.jx-l.com 已知环磷酰胺是最强的烷化剂类免疫抑制剂,作用强而持久,临床已有不少应用,大多是在移植与治疗免疫性疾病方面,CTX对免疫系统的影响是同剂量相关的,较大剂量下可导致免疫系统的损伤,如诱导淋巴细胞核损伤,代谢功能受抑,增殖受抑,B细胞比T细胞对CTX更敏感。小剂量的CTX具有免疫增强效应,它可抑制T细胞封闭因子,降低Ts细胞活性使T细胞充分发挥免疫作用。临床应用中作为免疫抑制剂的较免疫增强剂要多,大多为治疗自身免疫性疾病,及移植手术中用来抑制宿主抗移植的免疫反应。

    但是CTX的免疫抑制机制目前虽尚不十分清楚, 本文就这方面的一些研究情况作一综述。

    一、环磷酰胺的代谢过程:本身并无烷化作用和细胞毒化作用,经机体吸收后在肝中代谢产生具有活性的代谢产物而发挥作用。整个代谢过程目前认为如下图。其中最关键的一步是在肝微粒体酶作用下杂环氧化生成4-羟基环磷酰胺Ⅱ,Ⅱ自发开环生成醛磷酰胺Ⅲ,两者可达到动态平衡。Ⅱ经过两条途径代谢:在酶催化下生成4-酮基环磷酰胺Ⅳ和4-烷基硫代环磷酰胺Ⅴ;Ⅲ自发消除一分子丙烯醛生成磷酰胺氮芥Ⅵ;另Ⅲ经过醛氧化生成羧基环磷酰胺Ⅶ。过去曾认为氮芥由Ⅵ产生,后经研究表明主要是由Ⅶ生成的。Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ占代谢物中的大部分(占给药量85%)且都不具有抗癌活性,毒性也很小,可认为是机体对药物解毒后的产物,其中Ⅶ占绝大部分而Ⅳ的量较少。氮芥和丙烯醛是两种毒性物质,氮芥是一种活泼的烷化剂具有很强的细胞毒性,丙烯醛能够使细胞色素P450变性,这可能是大剂量环磷酰胺给药后病人产生心、肺毒性的原因。另有研究发现丙烯醛能够导致出血性膀胱炎和肾功能损伤。Ⅵ和Ⅱ是CTX代谢物中真正起治疗作用的两物质,非极性的Ⅱ比Ⅵ更易进入细胞。目前认为抗癌作用,造血干细胞减少以及免疫抑制作用主要是由Ⅱ介导Ⅵ来实现的[1],因为单独使用磷酰胺氮芥同CTX比较效果有很大区别。关于Ⅱ和Ⅵ之间的关系及各自特性还有待进一步研究。

    二、环磷酰胺(CTX)对免疫系统的作用

    1、诱导淋巴细胞核损伤

    2、影响免疫细胞代谢 

    3、抑制T、B淋巴细胞增殖研究表明CTX对T、B细胞均有抑制作用,对B细胞的抑制比T细胞强。由于PHA(phytohemagglutinin-M)可选择性兴奋淋巴系统中的T细胞部分而PWM(pokeweed mitogen)可以选择性兴奋B细胞部分Stockman等采用PHA和PWM观察CTX对T、B淋巴细胞的不同作用。雌性(C57BL/6×A)小鼠腹腔一次性注射CTX400mg/kg,24小时后脾细胞对PHA和PWM的反应性为零。3天后有4/3恢复对PHA的反应,5天后全部恢复;对PWM7天内未见作用,10天后有1/2恢复,14天后基本恢复正常。从形态学上观察在给药16小时后B细胞区的细胞几乎全部萎缩,相反T细胞区几乎未见变化。

    4、对不同淋巴组织淋巴细胞的影响

    其特点是自身免疫介导的胰岛B细胞的破坏而导致糖尿病,环磷酰胺可以加速这一过程。

    5、免疫增强作用:低剂量兴奋效应(Hormesis)受到越来越多学者的关注,某些因子当以低于有害剂量作用于机体时会产生某种兴奋作用,可以促进机体的生长发育,也可以使免疫和神经内分泌功能上调。有报道低剂量烷化剂的预先处理可使细胞对继后较大剂量烷化剂诱发的损伤产生抗性。低剂量CTX可提高机体免疫功能,而且它较治疗剂量低很多,对机体几无毒害作用。

    临床研究及应用情况有报道认为环磷酰胺CTX可以有效抑制B细胞活性和自身抗体的形成,而对T细胞作用则比较复杂,低剂量时可以增强免疫反应,大剂量时产生免疫抑制。



     

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